Es sollte die Expression, die Regulation und die Funktion der Matrix-Metallproteinase-2 und ihres Hauptaktivators "Membran-Typ 1-Matrix-Metallproteinase" (MT1-MMP) sowie ihres Inhibitors TIMP-1 in sympathischen Neuronen unter elektrischer Stimulation untersucht werden.
Darüber hinaus wurden die molekularen Mechanismen einer vorteilhaften Wirkung von Losartan untersucht, einer "Angiotensin II-Typ I-Rezeptor" (AT-1)-blockierenden Substanz, da gezeigt wurde, dass Angiotensin-Rezeptor-Blocker das erneute Auftreten von Vorhofflimmern unabhängig von der Blutdruck-Abnahme vermindern.
In einer früheren Studie (siehe Saygili et al. 2010) haben die Autoren gezeigt, dass eine elektrische Feld-Stimulation von sympathischen Neuronen das Nerven-Wachstum durch Hochregulierung des Nervenwachstumsfaktors induzierte. Es besteht eine erhöhte Evidenz, dass die Matrix-Metallproteinase-2 am extrazellulären Matrix-Umsatz beteiligt ist, aber ebenso vorteilhafte Wirkungen während des neuronalen Wachstums ausübt.
Die Primärkulturen des Ganglion cervicale superius (oberes Halsganglion) wurden aus Sprague-Dawley-Ratten an den postnatalen Tagen 1-3 präpariert.
| Exposition | Parameter |
|---|---|
|
Exposition 1:
5 Hz
Modulationsart:
gepulst
Expositionsdauer:
kontinuierlich für 48 h
|
|
|
Exposition 2:
50 Hz
Modulationsart:
gepulst
Expositionsdauer:
kontinuierlich für 48 h
|
|
| Frequenz | 5 Hz |
|---|---|
| Typ | |
| Expositionsdauer | kontinuierlich für 48 h |
| Modulationsart | gepulst |
|---|---|
| Pulsbreite | 1 ms |
| Pulsart | biphasisch |
| Expositionsquelle |
|
|---|
| Messgröße | Wert | Typ | Methode | Masse | Bemerkungen |
|---|---|---|---|---|---|
| elektrische Feldstärke | 2 V/cm | - | - | - | - |
| Frequenz | 50 Hz |
|---|---|
| Typ | |
| Expositionsdauer | kontinuierlich für 48 h |
| Modulationsart | gepulst |
|---|---|
| Pulsbreite | 1 ms |
| Pulsart | biphasisch |
| Expositionsquelle |
|
|---|
| Messgröße | Wert | Typ | Methode | Masse | Bemerkungen |
|---|---|---|---|---|---|
| elektrische Feldstärke | 2 V/cm | - | - | - | - |
Die elektrische Stimulation erhöhte die Genexpression und Proteinexpression von MT1-MMP und der Matrix-Metallproteinase-2, wohingegen die TIMP-1-Expression unverändert blieb.
Die spezifische pharmakologische Hemmung der Matrix-Metalloproteinase-2 trug zu einem Anstieg der pro-NGF-Menge im Zellkultur-Überstand bei und verminderte signifikant den elektrischen Feld-induzierten Neuriten-Auswuchs.
Losartan hob das elektrische Feld-induzierte Nerven-Wachstum in einer signifikanten Weise auf, indem die durch das elektrische Feld-induzierte Hochregulierung von NGF, MT1-MMP und der Matrix-Metallproteinase-2 verhindert wurde.
Um zu untersuchen, ob die elektrische Stimulation-induzierte Matrix-Metallproteinase-2-Sekretion und -Aktivierung von der NGF-Signalgebung abhängig war, wurden Experimente zum Verlust der Funktion mit NGF-neutralisierenden Antikörpern durchgeführt: Die NGF-Neutralisierung verminderte nicht die elektrische Feld-induzierte Matrix-Metallproteinase-2-Sekretion und -Aktivierung.
Die Hauptergebnisse dieser Studie sind: a) Obere Halsganglien (Ganglion cervicale superius ) exprimieren und sezernieren unter einer elektrischen Stimulation Matrix-Metallproteinase-2 und MT1-MMP, um das Nerven-Wachstum über die pro-NGF-Konversion zu kontrollieren, b) das durch das elektrische Feld-induzierte sympathische Nerven-Wachstum kann durch Losartan oder durch Matrix-Metallproteinase-2-Hemmung über zwei Verschiedene Mechanismen verhindert werden; c) die Aktivierung der Matrix-Metallproteinase-2 aufgrund der elektrischen Stimulation hängt nicht von der NGF-Signalgebung ab.
Insgesamt verhindert die Matrix-Metallproteinase-2-Blockade das sympathische Nerven-Wachstum durch Hemmung der pro-NGF-Konversion, wohingegen Losartan das durch das elektrische Feld-induzierte symphathische Nerven-Wachstum aufhob, indem die Expression des insgesamten NGF, der Matrix-Metallproteinase-2 and von MT1-MMP reduziert wurde.
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