酸化ストレスは多くの疾患に関連していると考えられている。さらに、高周波（RF）電磁界が様々な細胞タイプにおいて過剰な酸化ストレスを誘発し、それによってヒトや動物の健康に悪影響を及ぼす可能性があると仮定されている。この系統レビュー（SR）は、100 kHzから300 GHzの周波数範囲におけるRFばく露と酸化ストレスのバイオマーカーとの関係に関する文献を要約・評価した。SRのフレームワークは、WHOガイドライン作成ハンドブックおよびNTP/OHATの文献に基づく健康影響評価ハンドブックに示されたガイドラインに従って作成した。環境保健評価のための推奨評価、開発、評価のグレーディング（GRADE）アプローチの実施には後者のハンドブックの方法論を用いた。2023年6月30日までに以下のデータベースを検索した：PubMed、Embase、Web of Science Core Collection、Scopus、およびEMF-Portal。包含対象の研究の参考文献リストおよび取得したレビュー論文も手動で検索した。バイアスのリスク（RoB）はOHAT RoB評価ツールを用いて評価し、含まれた研究のファンネルプロットを用いて出版バイアスを評価した。RFと酸化ストレスとの関連に関するエビデンスの確実性（高、中、低、不十分）は、GRADEフレームワークの適応版を用いて評価した。データはDistillerSRで開発されたあらかじめ定義されたフォームに従って抽出した。データは、まずイン・ビトロまたはイン・ビボとしてグループ化し、その後アウトカムカテゴリー、種別カテゴリー、ばく露組織に基づいて分析した。研究の特性が、組み合わせるのに十分に類似していて異質性（I2）が75%未満であると判断された場合、無作為効果メタ分析を用いて研究結果を統合し、それ以外の場合は結果をナラティブに記述した。
結果：
56件の研究（イン・ビボ45件、イン・ビトロ11件）を、800–2450 MHzの周波数範囲でのばく露を対象として本SRに包含した。これは事前に公開されたプロトコルの基準（Henschenmacherら、2022）を満たさなかった11,543件の文献を除外後の結果である。56件のうち、51件の研究から得られた168の個別結果をメタ分析に包含した。これらの研究では、ヒトのイン・ビトロサンプル6件および動物サンプル50件（うちげっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、n=46）およびウサギ［n=4］を含む）を調査した。これらの研究では、RFは主に連続波として適用された。修飾タンパク質およびアミノ酸に関するバイオマーカーのアウトカムは30件の研究で、酸化DNA塩基は26件の研究で、酸化脂質および過酸化水素産生はそれぞれ2件の研究で測定された。アウトカムの測定部位は主に脳（n=22）、肝臓（n=9）、細胞（n=9）、血液（n=6）、精巣（n=2）であった。研究におけるRoBは高く、主にばく露およびアウトカム評価におけるバイアスによるものであった。
イン・ビボ研究
脳：げっ歯類の脳における酸化DNA塩基のバイオマーカーへの影響（5件の研究、n=98）は一貫性がなく、標準化平均差（SMD）が−3.40（95% CI [−5.15, −1.64]）の大幅な減少からSMDが2.2（95% CI [0.78, 3.62]）の大幅な増加まで変動した。ウサギの脳（2件の研究、n=44）では、効果量もSMDが−1.06（95% CI [−2.13, 0.00]）からSMDが5.94（95% CI [3.14, 8.73]）まで変動した。げっ歯類の脳における修飾タンパク質およびアミノ酸のバイオマーカーへの影響（15件の研究、n=328）も、SMDが−6.11（95% CI [−8.16, −4.06]）の大幅な減少からSMDが5.33（95% CI [2.49, 8.17]）の大幅な増加まで変動した。
げっ歯類の脳における酸化脂質のバイオマーカーへの影響（1件の研究、n=56）も、SMDが−4.10（95% CI [−5.48, −2.73]）の大幅な減少からSMDが1.27（95% CI [0.45, 2.10]）まで変動した。
肝臓：げっ歯類の肝臓における酸化DNA塩基のバイオマーカーへの影響（2件の研究、n=26）は、SMDが−0.71（95% CI [−1.80, 0.38]）およびSMDが1.56（95% CI [0.19, 2.92]）と、効果量が双方の方向に変動し、一貫性がなかった。ウサギの肝臓における酸化DNA塩基のバイオマーカーへの影響（2件の研究、n=60）は、中程度の効果量であり、プールされたSMDは0.39（95% CI [−0.79, 1.56]）であった。
げっ歯類の肝臓における修飾タンパク質およびアミノ酸のバイオマーカーは、プールされたSMDが0.55（95% CI [0.06, 1.05]）で増加した（6件の研究、n=159）。
血液：げっ歯類の血液中の酸化DNA塩基のバイオマーカーへのRFの影響（4件の研究、n=104）は一貫性がなく、SMDは−1.14（95% CI [−2.23, −0.06]）から1.71（95% CI [−0.10, 3.53]）まで変動した。
げっ歯類の血液中の修飾タンパク質およびアミノ酸のバイオマーカーへのRFの影響（3件の研究、n=40）は見られず、プールされたSMDは−0.08（95% CI [−1.32, 1.16]）であった。
げっ歯類の血漿中の酸化DNA塩基のバイオマーカーは大幅に増加し、プールされたSMDは2.25（95% CI [1.27, 3.24]）であった（2件の研究、n=38）。
生殖腺：げっ歯類の精巣における酸化DNA塩基のバイオマーカーは増加し、プールされたSMDは1.60（95% CI [0.62, 2.59]）であった（2件の研究、n=24）。
げっ歯類の卵巣における修飾タンパク質およびアミノ酸のバイオマーカーへのRFの影響（2件の研究、n=52）は一貫性がなく、小さな効果（SMD=0.24、95% CI [−0.74, 1.23]）と大きな効果（SMD=2.08、95% CI [1.22, 2.94]）の両方が見られた。
胸腺：げっ歯類の胸腺における修飾タンパク質およびアミノ酸のバイオマーカーは、RFによって大幅に増加し、プールされたSMDは6.16（95% CI [3.55, 8.76]）であった（1件の研究、n=42）。
細胞：げっ歯類の細胞における酸化DNA塩基はRFによって増加し、SMDは2.49（95% CI [1.30, 3.67]）であった（1件の研究、n=27）。酸化脂質については小さな効果が見られたが（1件の研究、n=18）、統計的に有意ではなく、SMDは0.34（95% CI [−0.62, 1.29]）であった。
イン・ビトロ研究
ヒト細胞のイン・ビトロ研究（3件の研究、n=112）では、酸化DNA塩基のバイオマーカーにおいて一貫性のない増加が見られ、4つの結果のうちSMDは0.01（95% CI [−0.59, 0.62]）から7.74（95% CI [2.24, 13.24]）まで変動し、そのうち2つは統計的に有意であった。げっ歯類の細胞（3件の研究、n=24）では、酸化DNA塩基のバイオマーカーにおいて統計的に有意ではない大きな効果が見られ、SMDは2.07（95% CI [−1.38, 5.52]）であった。
ヒト細胞におけるRFの修飾タンパク質およびアミノ酸のバイオマーカー（1件の研究、n=18）は、大きな効果を示し、SMDは1.07（95% CI [−0.05, 2.19]）であった。げっ歯類の細胞（2件の研究、n=24）では、中程度の効果が観察され、SMDは0.56（95% CI [−0.29, 1.41]）であった。
考察
RFばく露と酸化ストレスのバイオマーカーとの関係に関するエビデンスの確かさは非常に低かった。これは、包含した研究の大多数が高いバイアスのリスク（RoB）レベルと高い異質性を示していたためである。これには、ばく露や酸化ストレスバイオマーカーの測定の不正確さ、研究者の盲検化に関する情報の欠如が影響している。動物実験において、脳、肝臓、血液、血漿および血清、ならびに雌の生殖器系における酸化ストレスのバイオマーカーに対するRFの影響はないか、一貫性のないものである可能性があるが、エビデンスの確かさは非常に低い。げっ歯類の精巣、血清、および胸腺における酸化ストレスのバイオマーカーの増加が見られる可能性があるが、このエビデンスの確実性も非常に低い。今後の研究では、実験デザインやばく露装置の特性評価の改善、および陽性対照を用いた検証済みバイオマーカー測定の利用が必要である、と著者らは結論付けている。
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